1. Quanti casi di malattia si sono verificati negli ultimi anni in soggetti vaccinati?
Per poliomielite e difterite non sono stati segnalati casi negli ultimi anni. Per quanto riguarda le altre malattie infettive (pertosse, haemophilus, epatite B) non ci sono studi specifici in merito.
Tutti i casi di tetano osservati in Italia nel corso degli ultimi anni riguardano persone che non erano mai state vaccinate, o non erano vaccinate in modo adeguato (< 3 dosi, o intervallo superiore a 10 anni dall'ultima dose). Nella maggior parte dei casi di tetano segnalati in questi ultimi anni, l'infezione è stata provocata da ferite o da escoriazioni di modesta entità.
2. Come vengono raccolti i dati sulle malattie infettive?
La sorveglianza delle malattie infettive è affidata al Sistema Informatizzato delle Malattie Infettive (SIMI), basato sulle notifiche dei medici, che comprende segnalazioni immediate per allertare gli operatori della sanità pubblica, oltre a riepiloghi mensili compilati da ogni Azienda Sanitaria Locale (ASL) di tutte le malattie infettive notificate.
Il SIMI, nato nel 1994, fa riferimento al Decreto ministeriale 15 dicembre 1990 e successive modifiche; tale sistema, informatizzando la notifica obbligatoria per tutte le malattie infettive che richiedano o no ricovero ospedaliero, ha favorito un’evoluzione molto vantaggiosa della sorveglianza, sia perché ha ottimizzato le risorse, sia perché ha reso fruibile l’informazione raccolta.
Il flusso informativo previsto si svolge attraverso il medico notificatore che diagnostica la malattia infettiva ed effettua la segnalazione alla ASL di competenza. Le ASL sono incaricate di adottare eventuali misure di profilassi a tutela della salute pubblica e di trasmettere i dati alla Regione (Agenzia di Sanità Pubblica) e agli Organismi Centrali (Ministero della Salute, ISTAT, Istituto Superiore di Sanità) ed eventualmente internazionali (UE, OMS).
3. Le vaccinazioni hanno mutato lo scenario epidemiologico degli agenti infettanti?
Le curve epidemiologiche di confronto tra epoca pre e post vaccinale dimostrano una netta diminuzione del numero dei casi nel corso degli anni.
Polio, difterite e pertosse sono malattie soggette a riaccensioni epidemiche (con molti nuovi casi in un ristretto periodo di tempo) seguite da periodi interepidemici (con pochi casi). I periodi interepidemici durano circa 2-3 anni e sono seguiti da una nuova epidemia. Quando un programma di vaccinazione inizia durante un periodo interepidemico (cioè in un periodo di pausa tra due epidemie) solo apparentemente i casi sembrano spontaneamente diminuiti. In realtà, in assenza di vaccinazione, sono necessari 2-3 anni perché si ricostituisca il cosiddetto serbatoio dei suscettibili, cioè le persone non immuni devono accumularsi per un po' di tempo prima di dar luogo ad una nuova epidemia. Ciò che caratterizza l'efficacia del programma di vaccinazione sta nel fatto che scompaiono le epidemie: nei grafici la curva dei casi non è più a zig zag ma si appiattisce a un livello pari o vicino allo zero.
Con le campagne di vaccinazione di massa non si sono ottenute mutazioni delle malattie, bensì si è ottenuta per esempio l'eradicazione del vaiolo e l'eliminazione o il contenimento di diversi patogeni. Inoltre per effetto dell'immunità di gregge anche la popolazione adulta ha avuto beneficio della pratica vaccinale seppure per via indiretta.
4. Come viene valutata l'efficacia dei vaccini?
L'efficacia dei nuovi vaccini viene valutata sia attraverso gli studi di fase sia andando a monitorare l'incidenza delle malattie prevenibili con la vaccinazione nella popolazione target. Per poter registrare un vaccino presso l'EMA (Agenzia Europea dei Farmaci) o la FDA (Food and Drug Administration), il produttore deve presentare la documentazione, basata su studi clinici, che dimostra l'efficacia e la sicurezza del prodotto. L'efficacia e la sicurezza dei vaccini vengono testate in differenti fasi. Le prime tre fasi si svolgono prima della commercializzazione del vaccino, e vengono definite FASE I, II, III mentre dopo la commercializzazione del vaccino si passa alla FASE IV che fornisce una valutazione della sua efficacia e sicurezza sul campo. Alcuni vaccini, come quello contro il tetano e la difterite o il morbillo, hanno una storia molto lunga ed è possibile dimostrare, in epoche e popolazioni differenti, la diminuzione del numero di casi di malattia dopo la loro introduzione. E' possibile anche dimostrare il ritorno di una malattia precedentemente eliminata o ridimensionata quando, per varie ragioni, è stata sospesa la vaccinazione con lo scoppio di vere e proprie epidemie (es. pertosse in Giappone nel 1979, difterite nella ex Unione Sovietica nel 1990-91, poliomielite in Olanda nel 1992). La conclusione che si può trarre da questi fatti è che non possiamo smettere di vaccinare per una determinata malattia fino a quando l'agente biologico responsabile non viene eliminato a livello globale.
Uno studio di malattia prevenibile con la vaccinazione nella popolazione target è stato condotto ad esempio nella regione Liguria con l'introduzione del vaccino antipneumococcico nei nuovi nati, che ha confermato l'immunogenicità del vaccino e la capacità di produrre anticorpi protettivi nei soggetti vaccinati.
5. Per quale motivo il bambino vaccinato che si infetta sviluppa una malattia più lieve?
Nel caso in cui un bambino vaccinato, contragga l'infezione, può svilupparsi una forma più lieve di malattia in quanto l'azione del patogeno viene limitata dalla risposta del sistema immunitario precedentemente sensibilizzato dalla vaccinazione. Questo viene dimostrato da studi di efficacia che, insieme a quelli di sicurezza ed immunogenicità, caratterizzano le fasi di sperimentazione di ogni preparato vaccinale. Gli studi di efficacia hanno proprio l'obiettivo di valutare il rischio relativo di malattia fra i soggetti vaccinati, in confronto a quello presente nei non vaccinati
6. Come sono fatti i vaccini?
I vaccini sono costituiti da agenti infettivi uccisi o attenuati, oppure da alcuni loro antigeni importanti o, infine, da sostanze che alcuni microorganismi producono e che vengono adeguatamente trattate per perdere la tossicità (es. il tossoide tetanico che deriva dal trattamento della tossina tetanica).
Nel caso di agenti infettivi attenuati l'attenuazione viene indotta in laboratorio, attraverso il passaggio di virus o batteri vivi su particolari terreni o in presenza di condizioni ambientali sfavorevoli (ad esempio basse temperature), capaci di attenuare o annullare a seconda dell'agente patogeno la relativa virulenza, lasciando integra la sua capacità di indurre una risposta immunitaria.
I vaccini contengono, generalmente, anche dell'acqua sterile o una soluzione fisiologica a base salina.
Nei vaccini, oltre al principio attivo, sono inclusi tre tipi di sostanze: adiuvanti, stabilizzanti e conservanti. Gli adiuvanti (come ad esempio l'alluminio) potenziano la capacità del vaccino di fornire una risposta immune; gli stabilizzanti (ad esempio gelatina) fanno si che il vaccino mantenga la sua composizione chimica anche se condizioni ambientali come la temperatura cambiano improvvisamente; i conservanti (ad esempio gli antibiotici) impediscono la crescita di germi nel preparato. Tutti gli additivi sono presenti in quantità stabilite dalla farmacopea europea.
7. Come si prepara il calendario vaccinale italiano?
Per calendario vaccinale si intende la successione cronologica con cui vanno effettuate le vaccinazioni a partire dalla prima infanzia, in modo da essere protetti verso nove malattie a trasmissione infettiva: difterite, tetano, pertosse, poliomielite, epatite B, Haemophilus influentiae, morbillo, rosolia e parotite. Il calendario costituisce una guida per tutti gli operatori sanitari ma anche per i genitori, ed è inoltre un indispensabile strumento per rendere operative le strategie vaccinali, nell'ottica più ampia del Piano di Prevenzione Vaccinale Nazionale, nel quale il calendario si colloca come elemento portante per consentire il raggiungimento e il mantenimento di livelli di copertura vaccinale elevati e adeguati. Il calendario è costantemente aggiornato tenendo conto delle nuove conoscenze scientifiche, del quadro epidemiologico delle diverse malattie e delle nuove preparazioni vaccinali scoperte e messe a disposizione dall'industria farmaceutica. Le vaccinazioni proposte nel calendario italiano sono previste nella maggior parte dei Paesi europei e negli Stati Uniti.
8. Per quali vaccini esiste l'obbligo di legge?
In Italia, secondo la Legge n° 119 del 31 luglio 2017, per i minori di età compresa tra 0 e 16 anni e per i minori stranieri non accompagnati sono obbligatorie e gratuite, in base alle specifiche indicazioni del Calendario Vaccinale Nazionale relativo a ciascuna coorte di nascita, le seguenti vaccinazioni:
- anti-poliomielitica
- anti-difterica
- anti-tetanica
- anti-epatite B
- anti-pertosse
- anti-Haemophilus influenzae tipo b
- anti-morbillo
- anti-rosolia
- anti-parotite
- anti-varicella
L'obbligatorietà per le ultime quattro è soggetta a revisione ogni tre anni in base ai dati epidemiologici e delle coperture vaccinali raggiunte. A queste 10 vaccinazioni se ne aggiungono quattro ad offerta attiva e gratuita, ma senza obbligo:
- anti-meningococcica B
- anti-meningococcica C
- anti-pneumococcica
- anti-rotavirus.
Le vaccinazioni obbligatorie sono vincolanti per iscrizione ad asili e servizi per infanzia. Sono previste sanzioni per chi non rispetta l'obbligo da 100 a 500 euro.
9. Perché il calendario vaccinale prevede la somministrazione del preparato polio inattivato?
Per prevenire la poliomielite esistono due tipi di vaccino: un vaccino con somminstrazione orale detto anche Sabin (vaccino OPV, cioè vaccino antipolio orale vivo attenuato) ed il vaccino Salk (vaccino IPV, cioè vaccino antipolio inattivato o ucciso) che si somministra per via iniettiva. Il tipo Sabin, utilizzato nella maggioranza dei Paesi del mondo, ha il vantaggio di essere eliminato con le feci dalle persone vaccinate, disperdendosi così nell'ambiente, con un effetto di "barriera" di popolazione per la circolazione del virus. Tuttavia il vaccino Sabin presenta come effetto indesiderato molto raro (1 caso ogni 2.400.000 dosi) una paralisi simile a quella osservata dopo aver contratto la malattia naturale. Il vaccino di tipo Salk invece non causa mai paralisi flaccida, ma non è in grado di disperdersi nell'ambiente.
Sino al 1999, il calendario vaccinale italiano prevedeva l'uso del vaccino di tipo Sabin. Nel 1999, visto che la circolazione della polio si era molto ridotta non solo in Italia ma in tutta Europa, tale calendario è stato parzialmente modificato introducendo l'uso del vaccino di tipo Salk per le prime due dosi, e continuando l'utilizzo del vaccino di tipo Sabin per le dosi successive (in vigore sino a luglio 2002). Tale schema consentiva di ridurre il già basso rischio di sviluppare una paralisi flaccida dopo la vaccinazione (molto meno frequente dopo le dosi successive alla prima) e di continuare a sfruttare i vantaggi del vaccino Sabin. Questo perché il rischio di polio in Europa era ridotto ma non nullo, viste le epidemie verificatesi in Romania (1990), Bulgaria (1991), Tagikistan (1991), Olanda (1992), Uzebkistan (1994), Russia (1995), Albania (1996), Kurdistan (1998), dovute principalmente alla reintroduzione del virus in una popolazione non adeguatamente vaccinata contro questa malattia.
Nell'Agosto 2002, dopo che l'Europa è stata dichiarata libera dalla polio (Polio free certification), il calendario vaccinale italiano è stato ulteriormente modificato e si è passati all'esclusivo uso di vaccino Salk. In Italia dal 2002, l'unica forma di vaccino somministrato è quello inattivato. Presso il Ministero della salute viene mantenuta una scorta di vaccino orale attivo come misura precauzionale, in caso di emergenza e di importazione del virus.
10. Perché si vaccinano per epatite B tutti i neonati?
L'epatite B è una malattia infettiva causata da un virus (HBV) presente nel sangue e nei liquidi corporei delle persone infettate. Il virus HBV può essere trasmesso dalla madre al neonato durante il parto (trasmissione verticale) oppure da persona a persona (trasmissione orizzontale) con due modalità: esposizione a sangue infetto o rapporti sessuali.
A partire dall'introduzione della vaccinazione in Italia (1991) l'incidenza dell'epatite B nel nostro Paese, primo tra i Peasi industrializzati a introdurre la vaccinazione universale contro HBV, si è notevolemente ridotta. La vaccinazione comprende tutti i bambini nel primo anno di vita e tale strategia è stata poi seguita con ottimi risultati anche da molti altri Paesi. La scelta di questa fascia di età risiede nel fatto che nel neonato la protezione supera il 98%, mentre negli adulti è circa il 90%. Inoltre, è scientificamente dimostrato che l'infezione con il virus dell'Epatite B in età pediatrica comporta un maggior rischio di cronicizzazione dell'infezione con le relative evoluzioni in cirrosi e tumore del fegato. Infine, questa strategia è stata scelta per ridurre le sedute vaccinali e raggiungere in breve tempo alte coperture che hanno permesso una significativa riduzione della circolazione del virus nella popolazione pediatrica.
11. È dannoso somministrare contemporaneamente più vaccini?
Le sedute vaccinali sono pensate in modo da proporre in uno stesso incontro la somministrazione di vaccini combinati o una co-somministrazione di più preparati, in modo da concentrare, per quanto possibile, gli appuntamenti per le sedute vaccinali.
La somministrazione contemporanea di più vaccini nella stessa seduta non moltiplica il rischio di effetti collaterali; a tal proposito sono numerosi gli studi che hanno mostrato come la somministrazione contemporanea di più vaccini non modifichi né l'efficacia, né la sicurezza dei vaccini stessi né tantomeno danneggi il sistema innunitario del bambino. Gli studi clinici dimostrano che la somministrazione contemporanea del vaccino esavalente (contenente gli antigeni di difterite, tetano, pertosse, polio, Haemophilus b, epatite B) e del vaccino 13-valente contro lo pneumococco, oltre a non determinare un aumento degli effetti collaterali severi, non produce una risposta inferiore rispetto alla somministrazione separata dei due vaccini. Lo stesso accade con gli altri vaccini (morbillo-parotite-rosolia, meningococco C etc.) del calendario di vaccinazione dell'infanzia. E' vero invece che la somministrazione contemporanea di più vaccini può provocare n aumento sia delle reazioni locali (ossia gonfiore, arrossamento e dolore nella sede di somministrazione del vaccino) sia generali (soprattutto la febbre); tuttavia tale inconveniente è ampiamente compensato dalla riduzione degli accessi al servizio vaccinale, con conseguente minore stress per il bambino. Va inoltre tenuto presente che effettuare contemporaneamente più vaccini ha il vantaggio di ridurre il numero di iniezioni e quindi il disagio causato ai bambini.
12. I vaccini sono sicuri?
Attualmente non esistono accertamenti o esami di laboratorio, basati su evidenze scientifiche, da richiedere, prima della somministrazione del vaccino, in modo da prevedere e/o prevenire eventuali reazioni avverse. Risulta invece di primaria importanza la raccolta dell'anamnesi, attraverso la quale è possibile identificare le situazioni che controindicano, temporaneamente o per sempre, la somministrazione di un vaccino oppure le situazioni che richiedono prudenza nell'iniziare o continuare una vaccinazione.
L'efficacia e la sicurezza dei vaccini vengono testate in differenti fasi. Le prime tre fasi si svolgono prima della commercializzazione del vaccino, e vengono definite FASE I, II, III. Dopo la commercializzazione del vaccino si passa alla FASE IV. Tutte queste fasi sono regolate da una rigida normativa comunitaria e nazionale. Prima della sperimentazione sull'uomo vengono generalmente fatte delle sperimentazioni in laboratorio ("in vitro") e sull'animale. Il vaccino viene controllato dal punto di vista delle possibili contaminazioni chimiche e biologiche.
Grazie agli studi di fase I, II e III, quando un vaccino viene immesso in commercio, si conosce già la percentuale delle reazioni avverse più comuni, previste in termini percentuali a livello di popolazione (anche se non prevedibili nel singolo caso). Quando però vengono vaccinate centinaia di migliaia di persone, possono manifestarsi effetti collaterali che, seppur estremamente rari, hanno grave entità. E' perciò necessario che la sorveglianza sulle reazioni avverse da vaccino prosegua anche dopo la fase III con la cosiddetta fase IV "post–marketing"; ciò può essere fatto con studi epidemiologici ad hoc (studi "caso–controllo", studi di coorte, ecc.), oppure con dei sistemi di sorveglianza cosiddetta "passiva", nella quale l'organo di controllo (in genere strutture sanitarie pubbliche) riceve "passivamente" le segnalazioni delle reazioni avverse o presunte tali.
13. Vaccinare con vaccini vivi attenuati può esporre ad un rischio i contatti immunodepressi?
Non vi sono evidenze scientifiche che correlino i vaccini vivi attenuati attualmente in commercio e il rischio di scatenare malattia o sintomi associati nei contatti immunodepressi dei bambini vaccinati. E' stata riscontrata nella maggior parte dei soggetti vaccinati con MPR l'escrezione di piccole quantità di virus della rosolia vivo attenuato dal naso o dalla gola nei 7-28 giorni dopo la vaccinazione. Non c'è però alcuna evidenza confermata che indichi che questo virus possa essere trasmesso a persone suscettibili che sono in contatto con i soggetti vaccinati. Di conseguenza, la trasmissione attraverso stretto contatto personale non è considerata quale rischio significativo; non sono invece stati riportati casi di trasmissione del ceppo attenuato Enders Edmonston del virus del morbillo o del ceppo Jeryl Lynn del virus della parotite dai soggetti vaccinati ai soggetti suscettibili in contatto.
14. Come vengono segnalate le reazioni a vaccino?
Per Farmacovigilanza si intende un insieme di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci.
L'attuale normativa (Decreto Legislativo n.95 del 8 aprile 2003, Decreto del Ministero della Salute del 12 dicembre 2003 e Decreto Legislativo n.219 del 24 aprile 2006), prevede, per i vaccini ed i farmaci posti sotto monitoraggio intensivo, l'obbligo da parte degli operatori sanitari di segnalare tutte le reazioni avverse, gravi e non gravi, attese e non, tramite la scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa (ADR). Ciò diversamente dai restanti farmaci per cui occorre segnalare unicamente le sospette reazioni avverse gravi o inattese.
Non è necessaria neppure la certezza di un rapporto causa-effetto fra somministrazione del vaccino ed insorgenza della sintomatologia: il semplice sospetto di una reazione avversa a vaccino è di per sé ragione sufficiente a segnalare. Le segnalazioni possono essere effettuate dagli operatore sanitari o da parte del cittadino stesso.
Tutte le segnalazioni vengono effettuate tramite la scheda ADR, prevista dal Decreto Ministeriale del 12 dicembre 2003. Tutte le schede ADR vengono trasmesse al Responsabile della Farmacovigilanza dell’ASL il quale provvede all’inserimento nel database ministeriale
15. Come si determina se l'evento avverso segnalato è causato dal vaccino?
Per verificare se un certo evento avverso possa essere attribuibile ad una specifica vaccinazione, è spesso necessario uno studio epidemiologico ( ad esempio gli studi di "Fase" che vengono effettuati prima dell'immissione in commercio di ogni vaccino) che metta a confronto due popolazioni: una vaccinata ed un'altra non vaccinata. Successivamente si analizza se nelle 2 popolazioni (vaccinata/non vaccinata) l'evento avverso è più frequente nella popolazione vaccinata, rispetto a quella non vaccinata.
Se la frequenza dell'evento avverso nella popolazione vaccinata è statisticamente più significativa (per dimostrare la "significatività" sono necessari dei test statistici) di quella nella popolazione non vaccinata si può concludere che non si tratta di un evento casuale ma di una reazione correlata alla somministrazione del vaccino.
La correlazione temporale tra vaccinazione e manifestazioni patologiche non significa perciò sempre correlazione causale tra i due eventi. In taluni casi la correlazione è evidente; il caso piu' semplice è la reazione locale nella sede di inoculazione del vaccino, che a volte può essere anche molto intensa. Anche la febbre che compare entro 72 ore dalla vaccinazione può facilmente essere correlata alla vaccinazione. Ma in altri casi, soprattutto per eventi rari, può essere difficile stabilire l'esistenza della correlazione.
16. I vaccini aumentano la tendenza allergica di un individuo?
La prevalenza di malattie allergiche è notevolmente incrementata nel corso della seconda metà del secolo scorso, ma ancora non ci sono spiegazioni di questa epidemia. Nel 1989 fu formulata l'Hygiene hypothesis, che affermava come la mancanza di esposizione ai microorganismi nella prima infanzia potesse portare ad un maggior rischio di sviluppare malattie allergiche. Per dimostrare questa ipotesi sono stati condotti numerosi studi per cercare una correlazione tra le infezioni e le malattie allergiche. Questi studi hanno portato a risultati contrastanti. Anche le vaccinazioni, nell'ambito di questa ipotesi, sono state indagate non solo come possibile causa diretta di allergia ma anche come causa indiretta (il vaccino prevenendo l'infezione naturale potrebbe inibire i supposti effetti benefici dell'infezione nella prima infazia sullo sviluppo di allergia postulati dall' Hygiene Hypothesis). Vi sono prove molto deboli per sospettare un'associazione tra allergia e vaccinazione e queste sono limitate a studi retrospettivi: nessuna prova prospettica ha mai confermato quest'associazione. Studi recenti su correlazione tra vaccini e allergia concludono come improbabile che le vaccinazioni dell'infanzia possano essere causa diretta o indiretta di malattie allergiche, anzi alcuni studi hanno dimostrato come alcune vaccinazioni possono proteggere dalle allergie. Occorre sottolineare come sia invece frequente che alcune allergie dell'infanzia vengano scoperte proprio quando il bambino comincia le vaccinazioni: la coincidenza nel tempo di due eventi può erroneamente condurre alla conclusione che gli eventi siano uno la conseguenza dell'altro. In particolare, per l'asma bronchiale non è stata dimostrata associazione con i vaccini per Difterite-Tetano-Pertosse, Poliomielite e Morbillo-parotite-Rosolia. La dimostrazione di una debole associazione con il vaccino contro l'Haemophilus Influenzae B e il virus dell'epatite B sembra essere dovuta principalmente a errori di informazione.
Molto raramente si può verificare una reazione allergica al vaccino stesso (spesso lieve irritazione locale), il rischio di non vaccinare il bambino è notevolmente e sicuramente superiore rispetto ai rarissimi casi di manifestazioni allergiche.
17. Cosa si deve fare in caso di sospetto danno da vaccino?
Come qualsiasi altro farmaco, i vaccini possono avere effetti collaterali. Rispetto ai farmaci di uso corrente i vaccini sono assai più sicuri. Tuttavia, eccezionalmente, può capitare di avere effetti collaterali anche gravi.
I soggetti danneggiati da complicanze di tipo irreversibile a causa di vaccinazioni obbligatorie, possono - come previsto dalla Legge 210/92 e dalla Legge 29 ottobre 2005 n. 229 - fare richiesta di riconoscimento economico. Il riconoscimento dell'indennizzo, come previsto dalla Legge 210/92, non preclude la possibilità di rivolgersi all'Autorità Giudiziaria per ottenere il risarcimento del danno in caso di comportamenti colposi di terzi (ai sensi dell'art. 2043 del Codice Civile). L'esistenza della Legge 210/92 è legata alla obbligatorietà delle vaccinazioni e non alla loro "pericolosità".
La domanda di indennizzo va presentata dall'interessato, in carta semplice, alla ASL territorialmente competente (cioè la ASL che corrisponde al luogo di residenza del danneggiato).
Il genitore o il tutore nel caso di minori o di incapaci, o il diretto interessato, se maggiorenne, possono presentare la domanda di risarcimento entro i 3 anni, per chi abbia contratto danni da vaccinazione obbligatoria per legge. La legge prevede che il termine decorra dal momento della conoscenza del danno da parte dell'avente diritto e non solo da parte del suo legale rappresentante. Si può ragionevolmente sostenere che qualora un minore venga danneggiato da vaccinazione e i genitori non abbiano presentato la domanda entro il termine triennale, lo stesso può presentare la domanda una volta divenuto maggiorenne, purchè lo faccia entro i tre anni da questa data.
Maggiori indicazioni possono essere richieste alle sedi di Distretto.